KRAS基因对于肠癌的重要意义

作者:今日新鲜事 今日新鲜事 2019-08-13 17:29:32

目前已知的RAS家族共有三个基因:KRAS,NRAS和HRAS。它们分别定位于12、1、11号染色体。RAS酶的突变与肿瘤发生密切相关,在不同类型的肿瘤中,RAS突变类型也不同。在人类肿瘤中,KRAS突变是最为常见的,约占85%,NRAS和HRAS分别占12%和3%。KRAS基因位于12号染色体断臂上,长约35kb,由4个外显子组成。在结直肠癌中,KRAS基因突变率在30%-40%左右,且95%已上为第 12、13密码子密码子突变,多为G12D、G12V、G13D突变。KRAS基因的12、13位密码子的活化突变常不影响KRAS蛋白与GDP和GTP的结合,但却降低了KRAS蛋白自身GTP酶活性,使其水解GTP 的速效大为降低,不断激活靶分子,从而使KRAS蛋白维持于活化状态,引起信号传导的持续效应,导致细胞大量增殖,而发生恶性转化。

预测预后

在2001年,RASCAL (The Kirsten ras incolorectal-cancer collaborative group)实验中,对4268名结直肠癌患者进行调查后发现,KRAS在12号密码子发生突变(G12V)会增加Dukes C结直肠癌患者的复发和死亡风险(见下图)。

在2015年的对日本的813名结直肠癌患者进行分析时发现,KRAS突变的结直肠癌患者的预后性较差。

指导靶向用药

KRAS基因处于EGFR通路中的RAS/RAF通路,位于EGFR下游。为此,提出设想:KRAS突变对EGFR靶向药物的治疗有影响吗?本研究共选取了89名转移性结直肠癌患者,其中有24名患者为KRAS突变型。对这些患者进行六个周期的西妥昔单抗的治疗后发现,24名患者均对西妥昔单抗无反应。对88名患者的生存期进行评定,发现KRAS-mutant患者的PFS和OS 时间明显低于KRAS野生型患者

指导化疗用药

对2007年至2010年中的结直肠癌患者进行统计,从中筛选出符合要求的128名接受过一线化疗药物治疗的结直肠癌患者,其中83名患者接受奥沙利铂治疗,其中KRAS突变的患者有32人;35名患者接受伊立替康化疗药物治疗,其中15名患者含有KRAS突变。对这些接受化疗药物治疗的患者进行数据分析发现,在接受奥沙利铂为基础的一线化疗用药的患者中,Kras突变患者的PFS明显长于Kras野生型患者;在接受伊立替康为基础的一线化疗用药的患者中,Kras突变患者的PFS明显短于Kras野生型患者

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小结

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